沈陽市科技計劃項目可行性報告——科技攻關計劃
說明3： 沈陽市科技計劃項目可行性報告——科技攻關計劃 一、申請單位基本情況 1. 申請單位和協(xié)作單位概況（包括企業(yè)規(guī)模、技術力量、設備和配套情況、企業(yè)資產及負 債情況） 沈陽藥科大學集教學和科研于一身,目前已發(fā)展成為多學科、多層次、多形式的高等 藥學學府。學?？蒲心芰π酆?，原國家醫(yī)藥管理局新藥研究管理中心、藥物動力學和藥 物代謝國家重點實驗室及中成藥質量控制與研究重點實驗室均設在我校，我校是國家中 成藥工程技術中心、沈陽國家新藥安全性評價研究中心的重要組成單位，具有國內乃至 國際領先的科研水平?！熬盼濉币詠?，承擔各級各類科研項目800余項，獲各級各類科技成 果獎120余項次，我校主辦的《沈陽藥科大學學報》和《中國藥物化學雜志》現(xiàn)已成為國家藥 學類核心期刊。學校儀器設備先進，圖書館藏豐富。學校測試中心擁有國內先進的檢測 儀器，除紅外、紫外等中、小型分析儀器外，還擁有可供教學科研使用的300Hz核磁共振 波譜儀、液-質聯(lián)用儀及氣- 質聯(lián)用儀等現(xiàn)代高精設備若干，完全可以滿足校內科研檢測工作得需要；核磁共振波譜 儀操作人員在進行常規(guī)測試的基礎上，又開發(fā)了二維譜及磷、氟等高級譜的測試技術， 在國內處于領先水平。學校圖書館建筑面積11000平方米，現(xiàn)有藏書35萬余冊，電子圖書 2萬余冊，國內外重要期刊2300余種。目前已建立了數(shù)字圖書館，通過與Internet聯(lián)網， 使師生們能很快了解國內外最新科技信息。這些高等專業(yè)學校所獨有的優(yōu)勢，可為我校 開展創(chuàng)新藥物研究開發(fā)的前期工作提供難得的客觀條件。 沈陽管城制藥有限責任公司擁有職工700余人，其中專業(yè)技術人員100余人，有三個固 體制劑車間、一個原料車間，兩條粉針生產線，均已通過國家GMP認證，現(xiàn)有各品種嚴格 按照GMP要求組織生產。2003年該廠銷售額為近6000萬元，實現(xiàn)利潤660萬元。目前，該 廠主要生產粉針劑、片劑、膠囊劑等，先后對聯(lián)苯雙酯片、速效感冒片、新喘靜（AEA） 片、硬脂酸紅霉素膠囊、氨芐青霉素膠囊、腦絡通膠囊、凍瘡未潰膏等多個品種進行研 究開發(fā)，現(xiàn)有注冊品種46個，其中有國家級四類以上新藥品種10個。該廠擁有完善的質 量檢測中心，各種分析檢驗儀器齊備，先進，可為新藥研制提供及時、準確的檢驗分析 工作；工廠新建了中試車間，有較齊全的中試設備，可滿足新藥中試放大的需要，彌補 了高校及科研院所不具備新藥中試放大條件的不足，為實驗室工藝向工業(yè)化工藝的迅速 轉化提供了必需的硬件基礎。 2. 項目的組織形式和詳細分工，以及項目的組織管理及相關保障措施 宮平教授作為新型碳青霉烯類抗生素——美羅培南研究項目的負責人，在項目的總體進 程中主要起管理、策劃及協(xié)調作用，其下設五個平行的課題研究方向，每一方向由專人 負責，各方向之間相互借鑒，相輔相成，形成有機的整體，共同完成美羅培南的臨床前 研究工作。宮平教授主要負責該項目的立題、化合物合成工藝的選擇與優(yōu)化、項目總體 進度安排、資金來源以及科研工作的協(xié)調等工作。張杰工程師總體負責原料藥及制劑的 中試放大研究，張占濤博士負責輔助進行中試放大研究并負責其技術咨詢工作；王鈍講 師負責化合物的結構確證工作；化合物原料的合成工藝研究工作由博士生趙燕芳和碩士 生張勇完成；制劑工藝研究由碩士生羅陽進行；穩(wěn)定性研究工作由博士生翟鑫負責；質 量標準研究工作由博士生李娟負責。 在項目的進行過程中，沈陽藥科大學將給予參加研究人員的時間及工作條件的支持， 并且保證提供課題研究所需的實驗室、水電、燃料、環(huán)保等條件。課題組實驗儀器齊全 ，設備先進，完全可以滿足制備工藝研究的需要。沈陽藥科大學圖書館館藏豐富，并已 建立了計算機檢索系統(tǒng)，可更快了解國內外最新科技信息；沈陽藥科大學分析測試中心 擁有國內先進的測試儀器，為新藥的創(chuàng)制開發(fā)提供了良好的客觀條件和一流保證。沈陽 管城制藥有限責任公司有原料車間和粉針制劑生產線，工廠新建了中試車間，有較齊全 的中試設備，可滿足新藥中試放大的需要，彌補了高校及科研院所不具備新藥中試放大 條件的不足，為實驗室工藝向工業(yè)化工藝的迅速轉化提供了必需的硬件基礎。 3. 項目負責人背景資料及主要參加人員 項目負責人宮平背景資料： 宮平，男，教授，博士，博士研究生導師，1964年出生，新疆烏魯木齊市人，1987年 于沈陽藥學院藥物化學專業(yè)碩士研究生畢業(yè)，留校任教于沈陽藥科大學藥物合成教研室 至今?，F(xiàn)任制藥工程學院化學制藥系主任，沈陽市創(chuàng)新藥物重點實驗室實驗室主任，兼 任《中國藥物化學雜志》編委，沈陽藥學會第九屆理事會藥物化學專業(yè)委員會委員，主要 從事抗感染藥物及抗腫瘤藥物的研究。 主要科研成果： [1] 國家級科技計劃項目：抗糖尿病新化合物AD的研究，課題來源：國家新藥研究基金課題 ，遼寧省科技廳課題，專題計劃編碼：96-901-05-216；項目負責人。 [2] 遼寧省科技計劃項目：治療肝炎一類新藥阿地福韋雙特戊酰氧甲酯的開發(fā)；課題來源： 遼寧省科技攻關計劃重大項目；項目編碼：2001226002；項目負責人。 [3] 國家級科技計劃項目：抗流感病毒化合物AIV－018的研究與開發(fā)，課題來源：國家“十五 ”重大科技專項“創(chuàng)新藥物和中藥現(xiàn)代化”；項目合同編號：2002AA2Z3106；項目負責人。 [4] 遼寧省科技計劃項目：治療乙型肝炎一類新藥阿地福韋雙特戊酰氧甲酯的開發(fā)，課題來 源：遼寧省教育廳高等學校科學研究項目；計劃編號202043235，項目負責人。 [5] 國家級科技計劃項目：N－取代－5－羥基－1H－吲哚－3－羧酸酯類新化合物抗流感病毒 構效關系研究，課題來源：國家自然科學基金；項目批準號：20372047，項目負責人。 [6] 遼寧省自然科學基金：吡唑并嘧啶酮類化合物的構效關系研究 ，項目編號：20032043，項目負責人 [7] 二類新藥研制開發(fā)項目：治療前列腺肥大藥物萘哌地爾的研究、治療糖尿病新藥那格列 奈的研究，均為項目負責人。 [8] 四類新藥研制開發(fā)項目：β- 內酰胺類抗生素頭孢泊肟酯、鹽酸頭孢他美酯、頭孢地嗪鈉、鹽酸頭孢吡肟的研究，均 為項目負責人。 [9] 基礎研究項目：選擇性磷酸二酯酶抑制劑吡唑并嘧啶酮類化合物的研究；抗流感新藥5- 羥基-3-羧酸酯吲哚類化合物的研究 [10] 獲新藥證書四個：頭孢泊肟酯（證書編號：國藥證字H20020485）；頭孢泊肟酯片（證書 編號：國藥證字H20020486）；鹽酸頭孢他美酯（證書編號：國藥證字H20030985）；鹽 酸頭孢他美酯片（證書編號：國藥證字H20030986）。 申請專利情況： [1] 發(fā)明名稱：新穎的5-羥基-3- 羧酸酯吲哚類衍生物及其制備方法，申請?zhí)枺?3110803.2 [2] 新的5-羥基-3-羧酸酯吲哚類衍生物，PCT/CN03/00481 [3] 草酸阿地福韋酯及其晶型和制備方法及用途，申請?zhí)枺?00310104835.3 [4] 新的5-羥基吲哚-3-羧酸酯類衍生物，申請?zhí)枮?00410021013.3 主要發(fā)表性文章： [1] 宮平, 王偉, 周曉明. 匹莫苯的合成研究. 沈陽藥科大學學報, 1998, 15 (2): 125－127 [2] 宮平, 王鈍, 李雯. 頭孢泊肟酯側鏈的合成—1-氯乙基異丙基碳酸酯的制備. 沈陽藥科大學學報, 1998, 15 (3): 206－207 [3] 宮平, 王鈍, 鄒鵬, 王燕鵬. 頭孢他美特戊酰氧甲酯的合成研究. 中國藥化雜志, 1998, 8 (2): 139－140 [4] 宮平, 宮鳳仙, 王鈍. 2-(2-氨基-4-噻唑)-(Z)-2-羥亞基乙酸乙酯的合成. 沈陽藥科大學學報, 1998, 15 (4): 283－284 [5] 趙臨襄, 宮平, 姚慶祥. 7β-N2-芳基三嗪?；揭阴０坊?3- 亞甲基雜環(huán)頭孢烯酸衍生物的合成及其抗菌活性. 中國藥物化學雜志, 1999, 9 (1):1－6 [6] 王鈍, 宮平, 丁亞平. 6-硫辛酸的新合成方法. 中國藥物化學雜志, 1999, 9 (4) 304－305. [7] 宮平, 趙燕芳, 余德勝. 6,7-二氫-5H-環(huán)戊烷并[b]吡啶的合成. 沈陽藥科大學學報, 2001, 18 (2): 102－103 [8] 張勇, 李欣, 宮平, 汪玉梅. 9-(2- 膦酰甲氧乙基)腺嘌呤及其口服前藥阿地福韋雙特戊酰氧甲酯的合成. 沈陽藥科大學學報, 2001, 18 (2): 95－97 [9] 宮平, 趙燕芳, 劉興君, 王鈍. 磷酸二酯酶抑制劑吡唑并[4,3-d]嘧啶-7- 酮類衍生物的研究. 中國藥物化學雜志, 2002, 12 (2): 73－77 [10] 王鈍, 梁益衡, 宮平，趙燕芳. 抗糖尿病藥物那格列奈的合成. 中國藥物化學雜志, 2002, 12 (2): 94－96 [11] 宮平, 王立新, 周華明, 宋艷玲. 檸檬酸西地那非的合成. 沈陽藥科大學學報, 2002, 12 (2): 173－175 [12] Ping GONG, Yan Fang ZHAO, Dun WANG. Synrhesis and vasodilatory activities of new Pyrazolo[3,4－d]pyrimidin-4-one derivatives. Chinese Chemical Letter, 2002, 13 (7): 613－616 [13] 宮平, 王立新, 吳秀靜, 洪偉. 2R-羥甲基-5S-（5’-氟胞嘧啶-1’-）-1, 3- 氧硫雜環(huán)戊烷的合成. 中國藥物化學雜志, 2002, 12 (1): 34－36 [14] 宮平, 趙燕芳, 馮潤良, 張占濤. 鹽酸頭孢吡肟的合成. 中國藥物化學雜志, 2002, 12(6)：350－351, 362 [15] Dun WANG, De Sheng Yu, Fang Qin, Ping GONG*. Synthesis and in vitro antiviral activities of some new 2-arylthiomethyl-4- dimethylaminomethyl substituted derivatives of 6-bromo-3-ethoxycarbonyl-5- hydroxyindoles. Chinese Chemical Letter, 2003, 13 [16] Dun WANG, Yan Fang ZHAO, De Sheng YU, Ping GONG*. Synthesis and bronchodilatory activities of new pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-ones. Chinese Chemical Letter, 2003, 13 課題組主要參加人員情況 |姓名 |性 |年 |專業(yè)技術 |從事專業(yè)|工作單位 |課題分工 | | |別 |齡 |職務 | | | | |宮 平 |男 |40 |教 授 |藥物化學|沈陽藥科大學 |課題負責人 | |張 杰 |男 |43 |高級工程 |藥物制劑|沈陽管城制藥 |原料藥、制劑中試 | | | | |師 | |有限責任公司 |放大 | |王 鈍 |女 |31 |講 師 |藥物化學|沈陽藥科大學 |結構確證 | |張占濤 |男 |26 |博士生 |藥物化學|沈陽藥科大學 |原料藥中試放大 | |趙燕芳 |女 |30 |博士生 |藥物化學|沈陽藥科大學 |合成工藝研究 | |張 勇 |男 |27 |碩士生 |藥物化學|沈陽藥科大學 |合成工藝研究 | |羅 陽 |男 |25 |碩士生 |藥物制劑|沈陽藥科大學 |制劑工藝研究 | |翟 鑫 |女 |26 |博士生 |藥物化學|沈陽藥科大學 |穩(wěn)定性研究 | |李 娟 |女 |27 |博士生 |藥物分析|沈陽藥科大學 |質量標準研究 | 二、項目基本情況 1. 項目的總體目標 本課題組設立的總體目標如下： [1] 按照《藥品注冊管理辦法》及國家有關規(guī)定，完成美羅培南的臨床前研究工作； [2] 總結所有研究資料，遞交國家食品藥品監(jiān)督管理局，申請生產； [3] 獲得美羅培南原料藥、制劑的新藥證書及生產批件。 2. 項目主要攻關點 本課題組自2002年起，致力于新型碳青霉烯類抗生素——美羅培南的研究與開發(fā)。在詳 細查閱了國內外文獻的基礎上，對美羅培南現(xiàn)有的合成方法進行剖析。經不斷的摸索， 克服了現(xiàn)有文獻中高成本、合成工藝難度大的缺點，以低成本、高收率為目的，自行設 計了一條適合工業(yè)生產的全新的合成路線。目前合成路線已確定，課題組按照《藥品注冊 管理辦法》對申報國家級新藥的要求，對美羅培南進行研究開發(fā)，主要攻關點為： [1] 優(yōu)化美羅培南原料藥制備工藝，進行工藝條件考察并開展制備工藝的中試放大研究，完 成原料藥制備工藝向大規(guī)模生產的過渡。 [2] 進行美羅培南制劑研究工作，包括處方篩選、輔料的選擇、輔料與主藥的相互作用考察 、處方工藝優(yōu)化及中試放大，完成制劑實驗室制備工藝向大規(guī)模生產的過渡。 [3] 美羅培南結構確證工作，對自制品進行元素分析、熱重分析、紅外光譜、紫外光譜、核 磁共振譜、質譜、粉末X-射線衍射譜等各光譜分析，確證其結構及結晶狀態(tài)。 [4] 原料藥、制劑的質量研究工作，對自制品進行理化性質測定、純度檢查、溶出度、鑒別 、含量測定等，并制定原料藥及制劑的質量標準草案。 [5] 原料藥、制劑的穩(wěn)定性研究工作，進行影響因素實驗、加速實驗、室溫留樣實驗等研究 ，為藥品投產后包裝材料的選擇、生產工藝參數(shù)的控制提供試驗依據(jù)。 [6] 按照《藥品注冊管理辦法》有關規(guī)定，總結整理材料，申請生產，獲得美羅培南原料藥、 片...
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